ASCO2017：黑色素瘤需将抑制剂经验告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病症里首次测试需将糖皮质激素剂ipilimumab和tremelimumab再次，帕金森氏症免疫肝细胞外科手术应用领域的测试激增，上升了数百起从新的测试，在疗法应用领域的演进也迅猛上升。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab已经成为外科手术转移性卵巢癌的主要外科手术行为，但是更关键的药理学演进是美国食品和药剂管理局（FDA）批准后三种不同的促PD-1 / -PD-L1药剂在非小肝细胞胃癌，肾癌，胸部癌和脑瘤，以及霍奇金淋巴瘤。获取用于不同各种类型的审核不会太久，大量的联合测试早就进行，以优化需将糖皮质激素剂的采用。卵巢癌病症的经验教训无疑将有助于加速其他帕金森氏症需将糖皮质激素的演进并或许提出异议外科手术免疫肝细胞危险性帕金森氏症病症的从新策略，如癌，胰腺癌和非微卫星不稳定性高结肠癌。中间体流体动力学早期卵巢癌需将糖皮质激素剂的合作开发，其独具的中间体流体动力学更为相比。响应的方式也包括6到12个月的极快重回，随后发生混合中间体，接着是重回后实质性。尽管在多达10%的病症脸上发现了这些不同寻常的方式也，他们提出异议了一个问题，那就是在癌症恶化再次，需执意外科手术多久，或者在面对多样的中间体时是否继续外科手术。这些问题随之而来了免疫肝细胞中间体采用标准或者是易受RECIST影响的标准的修改。没有药理学或海洋生物化学恶化的病患的癌症实质性需通过重复的短间隔扫描进行认定。对于这些病症，在宣布癌症实质性早先，允许极大的低剂量以考虑到上升的承受。这些定义将需用到用需将糖皮质激素外科手术的其他组织上。转发年中时间帕金森氏症免疫肝细胞外科手术应用领域的一个关键问题是外科手术病症采用需将糖皮质激素剂的外科手术时间。卵巢癌的早期测试允许外科手术直到癌症实质性；那么，2年是最大年中时间，有几份报告检查了对免疫肝细胞需将糖皮质激素剂有转发的病症在停止用药2到3年后的情况。在大多数情况下，完全转发的病症在停止外科手术后可保持纾缓。许多没有达到完全转发并且癌症实质性的人都能对实质性的免疫肝细胞外科手术作出中间体。对于获取部分纾缓的人，已经注意到到类似的数据。卵巢癌能活的"尾巴斜率"的不存在，现在还有其他帕金森氏症，声称许多需将糖皮质激素功用的中间体者才会被治愈，或者至少带有长期的免于癌症实质性的免疫肝细胞力，并且不需进行外科手术。年中外科手术时间不少于1年不高达2年似乎是合理的。免疫肝细胞特别毒性用ipilimumab注意到到的独具的类药剂方式也和采用PD-1 / PD-L1糖皮质激素剂对于那些没有采用这些药剂的精神科来说是一个挑战。针对这些与免疫肝细胞特别的不顺意外事件的尝试管理已经建立联系了启发式，这是与需将糖皮质激素的功用方式也特别的并且与低剂量破坏直接特别的机制。在大部分所有采用这些药剂的帕金森氏症里，将根据所采用的组合疗法和每种帕金森氏症的独具病理生理学来注意到特定的类药剂方式也。有一些数据声称，与免疫肝细胞特别的不顺意外事件的浮现与更佳的结果特别联，但它或许是免疫肝细胞调节剂如和促坏死q甲基化（infliximab)的需，这类免疫肝细胞调节剂实际上是与利益特别的。在胃癌病症里，采用PD-1吲哚或PD-1吲哚与CTLA吲哚联用浮现肺炎的几率相等卵巢癌病症。并且白癜风和其他面部效应在黑素瘤里或许比其他帕金森氏症更少见。因此药理学精神科不能有一个低的频率来排除有非特异性疲惫症状的内分泌癌症，偶尔采用短期方案来外科手术或许对那些眩晕2级类药剂的病症有用，药理学精神科不能似乎3至4级免疫肝细胞特别类药剂需更长期的外科手术。海洋生物标记物在需将糖皮质激素剂应用领域最最让人头疼的问题是，是否可以度量海洋生物标记来分析采用这些药剂的重回模型，从而使药理学医师都能必需最有或许对他们作出中间体的病患。在患有黑素瘤或非小肝细胞胃癌的病症里，有很多深入研究声称可分为三类：那些被T肝细胞常为并趋向于带有转录的"炎性"或"热"形态，在病理上没有任何T肝细胞或炎症常为的，并且带有非发炎或"寒"形态，在周边但不带有T肝细胞和其他免疫肝细胞肝细胞的。"热"是最或许对PD-1 / PD-L1糖皮质激素的，并且已被随之而来除了带有多方面PD-1的T肝细胞。许多深入研究已经指标了PD-L1和/或免疫肝细胞肝细胞免疫肝细胞组织化学染料的功用及其与PD-1 / PD-L1抑制结局的间的关系。尽管大多数深入研究认为膜质PD-L1水平得越高PD-1 / PD-L1抑制效果得越好，很相比，染料PD-L1有性的病症仍然可以从需将糖皮质激素里获益。必需这类病症进行此类外科手术，否定了PD-L1的效用，因为它不会确定哪些病患不应该被外科手术。表达PD-1和/或CTLA-4的常为性CD8 + T肝细胞的数量似乎是需将糖皮质激素尝试的关键基准。PD-1和CTLA-4抑制均可上升常为性T肝细胞。"聚焦"的T肝细胞肝细胞q磬与PD-1 / PD-L1抑制的不错结果特别，而与CTLA-4甲基化的益处特别的T肝细胞肝细胞q磬更多样化的。T肝细胞磬系突显了消化道对帕金森氏症的免疫肝细胞中间体，但是本身是需将糖皮质激素尝试的关键这两项，因为上升的非单指类似于或甲基化和需将糖皮质激素的结果之间不存在间的关系。从新促体或可以被T肝细胞识别为促体的甲基化蛋白质的数量与需将糖皮质激素剂的结果密切特别。微环境的性质也在抵促或对需将糖皮质激素的危险性方面起关键功用。突显一系列介导-γ的转录形态--可诱导的蛋白质或许度量为"结核病"发炎的，并且在多个深入研究里带有检测点糖皮质激素功用的不错结果。它的减损与对ipilimumab外科手术的危险性有关。卵巢癌是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的阻滞有积极中间体，并可与之分享介导-γ响应形态。忽略，危险性说明了出转录形态(称作IPRES或先天性促PD-1甲基化)，这与上升对上皮-间质过渡、肝细胞粘附、肝细胞外基质范例、血管转化成和伤口愈合的调控的转录有关。在卵巢癌里少见的PTEN蛋白质的遗漏，对糖皮质激素免疫肝细胞带有糖皮质激素功用，并引致一个"寒"，带有多方面的免疫肝细胞糖皮质激素肝细胞q，带有稀疏和非活性T肝细胞。WNT /β-连环蛋白信号通路的活化与T肝细胞转录形态的遗漏之间也不存在区别，这引致了常为性轴突肝细胞和"寒"微环境的缺陷。这可以通过采用STING低剂量来摆脱，其可以上升介导-γ捷径蛋白质的表达。PD-1抑制的大型药理学测试里消化道海洋生物一个大的药理学检查说明了，阿米巴里性粒肝细胞与淋巴肝细胞比例，较宽尿素还原酶和阿米巴酸性粒肝细胞数量与需将阻滞的结果特别，尽管这些标记物都不能准确地度量哪些病症对外科手术无效。在显出出对需将糖皮质激素的较宽抵促或在初始中间体后对外科手术归因于考虑到性的抵促的里，诱导JAK1和JAK2蛋白质甲基化或β-2微甲状腺激素遗漏或许是负责任的，引致T肝细胞免疫肝细胞受损，不会检测促体。不可否认，这将成为许多不同各种类型的检测点蛋白质糖皮质激素的先天和考虑到性促性的少见捷径。对这些药剂的尝试分析将需分割肝细胞的内在和消化道T肝细胞特异性这两项的混合海洋生物一个大。原文出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系下莱茵医学（MedSci)原创编译整理，转载须授权！